U New England Journal of Medicine objavljeni su rezultati ACACIA-HCM, prvog pozitivnog istraživanja faze 3 inhibitora srčanog miozina u simptomatskoj neopstruktivnoj hipertrofijskoj kardiomiopatiji (HKMP). Za razliku od opstruktivnog oblika, za ovu populaciju zasad nema odobrene ciljane farmakološke terapije, a prethodno istraživanje ODYSSEY-HCM s mavakamtenom nije postiglo primarne ishode.

U ACACIA-HCM randomizirano je 517 bolesnika s NYHA II–III, KCCQ-CSS ≤85, povišenim NT-proBNP-om, LVEF ≥60 % i bez značajne LVOT opstrukcije. Nakon 36 tjedana aficamten je u odnosu na placebo poboljšao KCCQ-CSS za 3,0 boda (p = 0,021) i pVO₂ za 0,67 mL/kg/min (p = 0,003). Poboljšanje za najmanje jedan NYHA razred zabilježeno je u 41,9 % prema 27,8 % bolesnika, a NT-proBNP smanjen je za približno 57 %. Nakon prekida terapije razlika u KCCQ-CSS nestala je, što dodatno podupire povezanost učinka s aktivnim liječenjem.

Rezultat je statistički pozitivan, ali je prosječna veličina učinka umjerena. Razlika od 3 boda u KCCQ-CSS manja je od 5 bodova, vrijednosti koja se često smatra pragom klinički značajne promjene na razini pojedinog bolesnika, dok je placebo-korigirani porast pVO₂ iznosio svega 0,67 mL/kg/min, što predstavlja relativno malen dobitak u objektivnom funkcionalnom kapacitetu. Zanimljivo je da se veličine učinka u ACACIA-HCM i ODYSSEY-HCM bitno ne razlikuju: uz mavakamten su placebo-korigirane razlike iznosile 2,7 boda za KCCQ-CSS i 0,47 mL/kg/min za pVO₂, ali nisu dosegnule statističku značajnost. Stoga na temelju ovih dvaju istraživanja ne treba zaključivati da je aficamten klinički učinkovitiji od mavakamtena. Razlike u farmakokinetici, titraciji i dizajnu istraživanja mogu biti relevantne, ali nema izravne usporedbe dvaju lijekova.

Važan sigurnosni signal je smanjenje sistoličke funkcije. LVEF <50 % zabilježena je u 10,5 % bolesnika uz aficamten prema 0,8 % uz placebo, LVEF <40 % u 2,7 %, a zatajivanje srca u 4,3 % prema 0,4 %. Sistolička disfunkcija uglavnom je bila reverzibilna nakon prilagodbe ili prekida terapije, ali ovi rezultati jasno upućuju na potrebu za strukturiranim ehokardiografskim praćenjem.

Imajući navedeno na umu, eventualna primjena aficamtena u neopstruktivnoj HKMP zahtijevat će pažljiv odabir bolesnika. Osim očuvane LVEF i povišenog NT-proBNP-a, važno je objektivizirati simptome i smanjen funkcionalni kapacitet te potvrditi da su oni doista posljedica HKMP-a. Prije liječenja treba isključiti latentnu LVOT opstrukciju i druge moguće uzroke simptoma. Tijekom terapije potrebno je redovito pratiti LVEF, ne samo pri uvođenju i titraciji lijeka nego i tijekom dugoročnog liječenja, te provjeravati moguće interakcije s CYP inhibitorima i induktorima. Poseban oprez potreban je pri pojavi fibrilacije atrija, infekcije ili drugog akutnog stanja koje može dodatno narušiti sistoličku funkciju.

Aficamten je u Europskoj uniji zasad odobren samo za simptomatsku opstruktivnu HKMP, pa primjena u neopstruktivnom obliku ostaje izvan odobrene indikacije. ACACIA-HCM pokazuje da aficamten može umjereno poboljšati simptome i funkcionalni kapacitet, ali uz mjerljiv rizik sistoličke disfunkcije i bez dokazanog učinka na hospitalizacije, mortalitet ili dugoročnu prognozu. Stoga će za određivanje njegova mjesta u liječenju neopstruktivne HKMP biti važni dugoročniji podaci i preciznija identifikacija bolesnika kod kojih očekivana korist nadmašuje rizik.

Cijeli članak možete pročitati ovdje: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2603021